高选择性RET抑制剂已登陆中国适应症有望继续拓展
#肺腺癌#RET（RearrangedduringTransfection）原癌基因于年由Takahashi等通过人类T细胞淋巴瘤DNA转染小鼠NIH-3T3细胞而发现，其定位于第10号染色体长臂（10q11.21），DNA全长约为60Kb，含有21个外显子，编码的RET蛋白是由个跨膜氨基酸残基构成的蛋白聚合体，属于受体酪氨酸激酶（Receptortyrosinekinase，RTK）蛋白家族。RET基因的激活突变与人的恶性肿瘤相关，RET蛋白活化后，会激活下游的信号通路（包含RAS、MAPK、ERK、PI3K、AKT等），导致细胞增殖、迁移和分化。但是RET基因如果失去了功能，则也导致很胃肠发育上的疾病，如先天性巨结肠等。
年，RET的激酶结构被报道，相关多靶点激酶抑制剂的研发逐步开启并取得一定进展。年，研究者首次在肺腺癌组织中发现RET基因融合突变，为RET抑制剂在肺癌治疗领域的应用奠定了基础。然而，高特异性RET抑制剂的开发难度很大，长期以来，市面上缺乏特异性的RET靶向药，携带RET基因变异的患者还是主要靠化疗或者多靶点激酶抑制剂，如凡德他尼（Vandetanib）、卡博替尼（Carbozantinib）、舒尼替尼（Sunitinib）等。但上述药物整体对于RET基因融合突变的靶向性并不强，通常会发生脱靶，不仅治疗有效性相对较差，且易导致其他靶点抑制相关的严重毒性，带来严重的治疗副作用，影响患者生命质量。
据新思界产业研究中心发布的《-年中国RET抑制剂行业市场行情监测及未来发展前景研究报告》，年5月，Selpercatinib（塞珀卡替尼）获FDA批准上市，商品名为Retevmo。塞珀卡替尼是一种可以抑制野生型RET和多种突变的RET抑制剂，由礼来子公司LoxoOncology开发，用于治疗晚期RET融合阳性NSCLC、RET突变型/融合阳性MTC。年9月，BlueprintMedicines公司开发的Pralsetinib（普拉替尼）获FDA批准上市，用于治疗RET融合阳性NSCLC的成年患者；年12月，普拉替尼获FDA批准，用于需要全身治疗的12岁以上儿童及成人晚期或转移性RET突变甲状腺髓样癌（MTC），以及需要全身治疗且放射性碘难治的12岁及以上儿童及成人晚期或转移性RET融合阳性MTC。两款高选择性RET抑制剂的上市使全球RET抑制剂开发有了质的突破。
年3月，国家药品监督管理局（NMPA）通过优先审评审批程序附条件批准基石药业普拉替尼胶囊以商品名普吉华上市，用于既往接受过含铂化疗的转染重排（RET）基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。这是国内获批的首个RET抑制剂，也是基石药业的第一个商业化产品。基石药业于年和BlueprintMedicines达成独家合作及授权许可协议，获得了普拉替尼在中国大陆、香港、澳门和台湾临床开发和商业化的授权。年9月，在普拉替尼申请FDA上市许可的同时，NMPA也受理了普拉替尼的新药上市申请并纳入优先评审。
新思界行业研究员表示，RET基因融合在肺癌中的发生概率较低，NSCLC中仅1%-2%的患者出现，并且常见于年轻、少吸烟或不吸烟的低分化肺腺癌患者。然而，考虑国内外庞大的肺癌患者群体数量，RET抑制剂依然具有较大的市场潜力。同时，随着RET抑制剂研究的不断深入，其适应症有望向结肠癌、头颈癌等领域扩展，市场容量也将随之进一步扩大。