导语：克罗恩病是胃肠道的一种慢性炎症性疾病。世界范围内，其发病率不断上升。克罗恩病患者多年轻，典型的临床表现为腹痛、慢性腹泻、体重减轻和容易疲劳。克罗恩病发生的病因不详，可能与遗传易感性、环境因素和肠道微生物群紊乱有关。这些因素可导致先天性和适应性免疫反应失调。深入了解克罗恩病的病因和发病机制对指导临床治疗至关重要。
01克罗恩病相关发病机制有很多，以下2点较为常见，患者需深入了解
1、黏附侵袭性大肠杆菌与克罗恩病
从遗传角度上讲，黏附侵袭性大肠杆菌与引起肠道外疾病的肠外致病性大肠杆菌关系最密切，包括尿路致病性大肠杆菌和与新生儿脑膜炎有关的菌株。多项研究表明，黏附侵袭性大肠杆菌具有促进肠道炎症并加重克罗恩病病理进程的作用。
在缺乏明确遗传特征的情况下，对黏附侵袭性大肠杆菌菌株的鉴定主要依赖于体外表型分析，大肠杆菌可粘附及侵袭上皮细胞（IEC），在巨噬细胞中存活并引发促炎反应。最初发现黏附侵袭性大肠杆菌具有在巨噬细胞中广泛复制的能力，但因许多黏附侵袭性大肠杆菌菌株不具有此特征，所以该属性可能不是黏附侵袭性大肠杆菌表型的最可靠标记。
基因组学分析结果显示，大多数黏附侵袭性大肠杆菌分离株分布在大肠杆菌的B2和D系统发育群中。黏附侵袭性大肠杆菌的菌株在大肠杆菌系统发生空间中的分布是导致病理表型的主要因素，可能有多种不同的宿主环境可以作为黏附侵袭性大肠杆菌表型选择。
与普通大肠杆菌类似，黏附侵袭性大肠杆菌以I型菌毛作为粘附结构，FimH作为末端粘附素。然而，AIECLF82菌株在FimH中表现出遗传多态性，与普通大肠杆菌中表达的直系同源FimH相比，它能够更有效地结合人肠道上皮细胞表面表达的癌胚抗原相关细胞粘附分子6（CEACAM6）糖蛋白。
研究表明，黏附侵袭性大肠杆菌能够与CEACAM6结合粘附到肠黏膜上，并通过宿主细胞肌动蛋白微丝和微管在细胞内复制，易位穿过人类肠道屏障进入更深的组织。克罗恩病患者回肠中CEACAM6表达增高，因此黏附侵袭性大肠杆菌相对于克罗恩病肠组织中的其他大肠杆菌菌株更具有竞争优势。
与大肠杆菌共生菌相比，黏附侵袭性大肠杆菌的菌株能够更容易地穿透肠道黏膜。同样，从克罗恩病患者的肠活检中发现内质网应激反应糖蛋白Gp96的富集。与非致病性大肠杆菌相比，黏附侵袭性大肠杆菌除具有增强的粘附特性外，其入侵细胞的能力更强。与通过细菌III型分泌系统入侵宿主细胞的革兰氏阴性细菌不同，黏附侵袭性大肠杆菌的入侵机制是利用其表面侵袭素（如IbeA）进入肠道上皮细胞。
生物膜是嵌入在复杂细胞外多糖、DNA和蛋白质基质中的细菌群体，其产生纤维素（与生物膜形成有关的基质成分）的水平对于黏附侵袭性大肠杆菌发病机理及促进肠道炎症具有重要作用。生物膜除维持稳定的细菌菌落外，还可以保护抗生素和前哨免疫细胞。
2、自噬与克罗恩病
自噬是一种细胞内过程，其降解过量、受损或老化的蛋白和细胞器以维持细胞稳态。这种体内平衡功能会影响许多基本细胞过程，包括发育和分化、存活、衰老以及先天性和适应性免疫反应，而自噬失调可能与多种疾病有关。
当大自噬（以下简称自噬）开始时，隔离膜（一种膨胀的脂质双层）在细胞内容物（Cargo）周围形成一个双膜囊泡（自噬体）。然后，成熟的自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体，其中溶酶体酶降解内膜和Cargo。自噬过程由自噬相关基因（ATG）调控。两个泛素样分子LC3/ATG8和ATG12参与自噬体的形成。
LC3/ATG8与磷脂酰乙醇胺（PE）结合形成脂质化的LC3-II，并与自噬体形成有关。异种吞噬（一种降解微生物的特殊自噬类型）对于先天免疫反应至关重要，它可以靶向和降解细胞内病原体，刺激宿主产生防御肽并呈递抗原以启动适应性免疫反应。在感染过程中，微生物相关分子模式可被位于宿主细胞内的模式识别受体蛋白家族检测到。
目前，多种研究表明模式识别受体2和ATG16L1是克罗恩病重要的危险因素之一。克罗恩病患者表现出多种细胞类型自噬水平降低，并且带有NOD2Lf/s的细胞出现多种与自噬相关的功能破坏，包括自噬体形成受损、细胞质微生物降解、细菌抗原向克罗恩病4+T细胞的错误呈递以及Paneth细胞颗粒形成的改变。
T细胞反应失调是克罗恩病发病机制的重要特征，自噬可将降解的细菌成分衍生的抗原呈递给适应性免疫系统。多种常见的上游信号通路可调节自噬，但因细胞类型具有特异性，其激活机制往往产生不同的功能结果。
目前已有证据表明，用于治疗克罗恩病的药物可以影响自噬途径。然而自噬与细胞类型特异性有关，因此很难机械地将药物诱导的自噬与疾病的调节联系起来。迄今为止，没有证据表明自噬的调节与疾病的改善直接相关。我们仍需深入探究与自噬相关的克罗恩病发病机制。
02克罗恩病肛周临床表现较复杂，个体差异较大，很多症状容易被忽略
临床上，有一部分克罗恩病肛瘘患者是以肛周病变就诊，但是由于个体差异较大，很多症状容易被忽略，常见的克罗恩病肛周病变有肛裂、肛周脓肿、肛瘘、直肠狭窄、直肠溃疡、疣状皮赘等。超过半数的克罗恩病患者会出现疣状皮赘，形似“象耳”，该皮赘与一般皮赘相比，体积大、水肿甚、色青紫，周边常可见肛裂、溃疡，急性期常可发炎、红肿疼痛。
克罗恩病皮赘通常无明显疼痛或仅有轻微疼痛，若出现疼痛，通常要考虑是不是出现了潜在感染灶。克罗恩病患者的肛裂与常人所得肛裂也有不同，特发性肛裂裂口常出现在前后正中线，而克罗恩病患者的肛裂通常偏离正中线，有时还会出现多个裂口，而且也不似寻常肛裂疼痛明显，多为无痛性肛裂。
有一小部分患者直肠可见深大的腔隙性溃疡，疼痛是其主要特征，常伴于分泌物、瘙痒等，还可并发肛瘘、狭窄。克罗恩病并发的肛管直肠狭窄，多表现为排便困难，里急后重，但是由于一部分患者长期稀便，也没有不适之感。克罗恩病的肛周脓肿与普通肛周脓肿也有区别，不同于肛门腺感染所引起的脓肿，肛周任何的肛裂、瘘管等，都可能引起脓肿，患病部位皮肤粗糙，颜色暗淡，境界不清。
03克罗恩病患者应该如何治疗？内服药物，结合外科治疗，效果会更好
1、内科治疗
对于有症状的克罗恩病肛瘘，抗生素被推荐使用在免疫调节剂之前，使用剂量为甲硝唑或环丙沙星，两者对局部并发症均有缓解和治疗作用，使肠道炎症处于一个稳定状态，为下一步处理肛瘘提供较好的条件。抗生素可以作为克罗恩病肛瘘的一线用药，可以改善克罗恩病肛瘘的症状，但是单独使用通常不会出现完全或持续的愈合。目前应用于克罗恩病的药物主要有以下种类：英夫利西单抗、阿达木单抗、维多珠单抗等。
英夫利西单抗对克罗恩病肛瘘可以减少瘘管数量，或可促进瘘管愈合。会加速克罗恩病肛瘘的外口的闭合，从而导致引流不畅而出现新的脓肿、瘘管，因此，英夫利西单抗联合挂线手术治疗对瘘管的引流、愈合均有显著的疗效。免疫抑制剂已被广泛用于克罗恩病肛瘘，主要有6-疏基Ｐ嘌呤及其药物前体硫唑嘌呤、甲氨蝶呤及环孢素等。
2、外科治疗
对于克罗恩病肛瘘来说，外科手术对瘘管闭合速度的影响远高于生物制剂或免疫抑制剂。克罗恩病肛瘘手术的原则是在治愈肛瘘的同时，最大限度地保护肛门功能，多数手术治疗的目的都是引流、控制感染。手术时机的选择也至关重要。
对于克罗恩病活动期出现的肛周脓肿或瘘管继发感染，应立即挂线引流或置管引流，防止再次出现脓肿；而确定性外科手术则应在克罗恩病的缓解期进行。当克罗恩病肛瘘患者存在肛周脓肿时，应立即进行切开引流手术。切口的大小依据脓肿的范围，不宜过大以致于损伤括约肌，也不应过小而引流不畅。
若脓肿范围过大，可选择对口引流方法；若脓肿范围过深过高，置管引流也是一个不错的选择。对于较复杂的肛瘘，尤其是合并直肠炎症时，应避免切割挂线，而采取引流性挂线。直肠切除术是治疗克罗恩病肛瘘的最后选择，有12%-20%病人最终需行此手术。
对于手术治疗效果相对较差，或通过药物治疗或长期挂线无法控制的克罗恩病肛瘘可以行临时性造口来控制直肠肛周症状，等肠道炎症控制较好后，再行造口还纳术，仅有不到25%的患者能够还纳造口，而大部分成功还纳造口的患者，仍常常会有肛瘘复发的情况。
结语：克罗恩病肛瘘患病率的逐渐增高，意味着越来越多的患者需要外科的干预。肛瘘复发的最主要原因是术中有未探及的病灶，因此如何在术中减少感染病灶的遗漏对于降低肛瘘术后的复发率是十分重要的。准确的术前评估能提供大量肛瘘主管、支管及内口位置的资料信息，对减少克罗恩病肛瘘的术后复发有很大帮助。