年4月12日，东莞市妇幼保健院团队的关于Mowat-Wilson综合征（MWS综合征）的临床病例和分子遗传学分析研究论文见刊于FrontiersinGenetics期刊，该研究基于3个中国家系，分析认为由于ZEB2基因新发致病变异，导致罕见疾病MWS综合征。全外显子测序是辅助诊断该类复杂综合征快速有效的工具，同时该研究也丰富了ZEB2基因遗传突变图谱，为今后研究基因型与表型的相关性奠定了重要基础。
什么是MWS综合征？
MWS综合征是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，其临床特征是独特的面部特征，整体发育迟缓、智力障碍、癫痫、先天性心脏病、先天性巨结肠症、胼胝体发育不全、身材矮小、泌尿生殖系统异常、肌张力低下以及友好和快乐的行为。
迄今为止，全世界范围内，约有多名MWS患者在文献中被报道，大约有个ZEB2基因的变异已被鉴定。
然而，在中国，MWS患者在目前已知文献中涉及得相对较少，仅27个MWS病例和23种ZEB2基因致病性变异被提及。
此外，MWS综合征的中国患者和白种人患者之间，表型差异到底如何，还未得到确认证实。年，Ho等人通过一个小型中国MWS队列的分子研究结果并将其与之前报告的高加索人群患者进行比较，首次总结了本病的临床特点。
什么是ZEB2基因？
ZEB2基因又称锌指同源框基因1B(zincfingerhomeoboxgene1b,ZFHX1B)或Smad交互蛋白1（Smadinteractingprotein1,SIP1)，基因全长约70Kb，由10个外显子和9个内含子组成，起始密码子位于2号外显子，终止密码子位于10号外显子，是神经系统发育过程中的多功能调节因子，参与上皮细胞至间充质转换过程，在原肠胚形成、神经嵴形成、心脏形态发生以及颅面部结构发育中发挥重要功能。
病例情况
在该研究中，东莞市妇幼保健院研究团队报告了来自3个不相关的中国家庭的3位患儿：
患者（1）小头畸形，额头方形且较高隆起、头发和眉毛稀疏、眼睛大且深陷，宽眼距、低耳位、鞍形鼻子且鼻尖较圆润、尖下巴；
患者（2）小头畸形、额头隆起、方形高额头、头发和眉毛稀疏、宽眼距、耳廓发育不良，低耳位；
患者（3）小头，前额突出，头发稀疏，眉毛浓密，宽眼距，外耳发育不良，低耳位，耳垂向上翻、鼻尖圆润、鞍形鼻、上唇呈M形、张口表情，尖下巴。
所有患者均表现出独特的面部特征，发育迟缓，智力落后，癫痫，身材矮小，先天性巨结肠，便秘，快乐的个性等先天异常，与MWS表型相一致。
图：3例中国MWs患儿临床特征通过全外显子测序（NanoWES），在这3个家系中均鉴定出了ZEB2基因的denovo致病性变异，如图所示(红色箭头）：
1、p.LysSerfs*3
2、p.GlnArgfs*16
3、c.-2delA
图：3个患儿及其家系验证Sanger结果目前已经鉴定的ZEB2基因变异，红色代表本文新鉴定的变异。
该研究团队结合本次报道的病例及既往MWS患者的相关文献报道，进一步梳理了ZEB2基因的突变热点区域：8号外显子(56.4%),6号外显子(8.9%),10号外显子(8.5%)，3号外显子(8.2%)。
研究证实中外患者临床表现差异
通过已经诊断的三例MWS综合征患者，东莞市妇幼保健院优生遗传团队发现“此罕见病并不像我们之前想象的那样罕见”。此病在国外报道非常多，而在中国人群中报道的很少，主要在于大家对这个疾病很“陌生”。
其次国外和我们中国人群MWS综合征的临床表现也存在差异。例如：
1、先天性巨结肠发生率西方人群高于东方
2、快乐幸福的性格特征西方人群高于东方
3、慢性便秘发生率西方人群显著低于东方
4、中国MWS综合征患者的癫痫症状比较容易控制，甚至能够自发缓解，而西方MWS综合征患者的癫痫往往对药物抵抗、较难控制。
研究团队对其中的原因进行了深入剖析，此外还提出“自闭症”可能是MWS综合征临床特征之一。这些认识对于该疾病的理解和遗传咨询提供了非常有价值的信息。
表:中国MWS患者与高加索MWS患者的表型差异对比
该疾病的临床诊断标准尚未建立，该团队建议若患者表现出典型的特殊面容，加上先天性巨结肠和/或慢性便秘、智力障碍/发育迟缓等特征，便可提示MWS诊断，应由经验丰富的临床专家和遗传学家进行评估，并利用分子遗传学方法对疾病进一步确诊。
该研究结果扩大了ZEB2基因的突变谱，丰富了我们对MWS综合征的临床特征理解。最终，团队通过Nano-WES精准诊断，为参与本研究的3个家庭提供了遗传咨询。随着分子生物技术的快速发展，NanoWES在罕见病诊断中得到了广泛的应用。该类疾病临床可通过特殊的面容特征引起警觉，后续建议通过NanoWES这一高效基因检测手段进行诊断或鉴别诊断。