利尿剂是心衰治疗的基石药物，能够通过增加患者尿量使细胞外液容量降低，显著缓解症状，并对体液潴留起到控制作用。
然而，在临床上使用利尿剂时均可能在减轻水肿的目标尚未达到之前，出现利尿剂抵抗（利尿作用的减弱或消失）。那么，关于利尿剂抵抗该如何处理？医院的张航教授进行了解答。
利尿剂的分类及特点
1.袢利尿剂
袢利尿剂（包括呋塞米、托拉塞米、布美他尼）适用于大部分心衰患者，特别适用于有明显液体潴留或伴肾功能受损的患者。
袢利尿剂剂量与效应呈S型关系，严重肾功能受损患者［eGFR＜15ml/（min·1.73m2）］需要增大剂量。
无严重肾功能受损时，呋塞米注射液的利尿作用相当于口服剂型的2倍（即静脉用呋塞米10mg＝口服呋塞米20mg）。
托拉塞米和布美他尼口服用药的生物利用度较高（80％～％），受肠道淤血影响小，静脉和口服剂型药效相似。
图1袢利尿剂的药效动力学
表1常用口服袢利尿剂的特点
2.噻嗪类利尿剂
噻嗪类利尿剂的利尿效果较袢利尿剂弱，仅适用于有轻度液体潴留、伴高血压且肾功能正常的心衰患者。
氢氯噻嗪mg/d已达最大效应（剂量－效应曲线已达平台期），再增量亦无效。
另外，在肾功能减退［eGFR＜30ml/（min·1.73m2）］的患者中，噻嗪类利尿剂作用减弱，不建议使用，但在顽固性水肿患者中（呋塞米每日用量超过80mg），噻嗪类利尿剂可与袢利尿剂联用。
3.保钾利尿剂
钠通道阻滞剂氨苯蝶啶和阿米洛利的利尿作用弱，一般与其他利尿剂联合使用。
醛固酮受体拮抗剂也是保钾利尿剂。在临床上主要应用非利尿作用的低剂量醛固酮受体拮抗剂，以改善心肌重构，如螺内酯20mg或依普利酮25～50mg。要达到利尿作用，需要使用高剂量醛固酮受体拮抗剂，如50～mg螺内酯。
依普利酮是选择性醛固酮受体拮抗剂，对性激素受体作用小，不良反应少。
4.血管加压素V2受体拮抗剂
普坦类药物的代表药物为托伐普坦。托伐普坦不需要被分泌至肾小管腔内发挥作用，作用效率提高，利尿作用也不依赖于血钠和白蛋白水平。
托伐普坦在伴顽固性水肿或低钠血症的患者中疗效显著，对于老年、低血压、低蛋白血症、肾功能损伤等高危人群，托伐普坦依然有效。
其被推荐用于常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或有肾功能损伤倾向的患者。其不良反应主要为高钠血症。
5.碳酸酐酶抑制剂
碳酸酐酶抑制剂主要作用于近曲小管，可抑制碳酸酐酶活性,代表药物为乙酰唑胺。
注：临床上常说的利尿剂抵抗多指袢利尿剂抵抗。
急性心衰患者利尿剂治疗的管理
图2急性心力衰竭的利尿剂治疗（呋塞米）
备注：i.v.=静脉注射。a袢利尿剂静脉注射的最大日剂量：通常为呋塞米-mg，但在肾功能严重受损的患者中可以考虑0mg。b联合利尿剂治疗是指在袢利尿剂基础上加作用于其他部位的利尿剂，例如噻嗪类、美托拉宗或乙酰唑胺。
表2利尿剂在慢性心衰患者中的应用
图3利尿剂阶梯式治疗
什么是利尿剂抵抗？
利尿剂抵抗是指在未完全控制患者水钠潴留、达到干体重之前，利尿剂的利尿作用减弱或消失的临床状态。对于利尿剂抵抗，目前尚缺乏统一的诊断标准。
年欧洲共识提到应用利尿剂后2h尿钠＜50-70mEq/L和（或）最初6h每小时尿量＜-ml，表明利尿剂反应不佳。
我国年发布的《心力衰竭容量管理中国专家建议》指出，每日静脉应用呋塞米剂量≥80mg或等同剂量利尿剂，尿量＜0.5-1.0ml/kg/h；或满足如下标准时为利尿剂抵抗：
①尽管使用了大剂量利尿剂（静脉应用呋塞米≥80mg/d）仍持续存在淤血。
②尿钠量/肾小球滤过钠量＜0.2％。
③每天口服呋塞米mg，但72h内尿钠排泄量＜90mmol。
利尿剂的机制
袢利尿剂应用可导致RAAS激活，引起远端肾单位肥大，从而导致利尿剂的醛固酮抑制，还会导致远端钠重吸收的增加，排泄减少，从而导致利尿剂抵抗，这时加用噻嗪类利尿剂患者可能有更好的获益。
图4利尿剂机制
1.利尿剂抵抗的全身相关机制
钠盐摄入过量：心衰患者高钠饮食可导致大量钠盐在利尿后被重吸收；
RAS系统、交感神经系统激活：钠重吸收增加；
过量使用血管扩张剂：会导致血管内血容量快速下降，平均动脉压下降，肾
血流量减少，肾小球灌注不足，进一步加重钠水潴留；
肾功能损伤：排钠量减少；
利尿后钠潴留：当肾小管液中袢利尿剂药物浓度低于治疗水平，不足以抑制
Na-K-CI共转运体，随后几天会出现代偿性钠潴留；
酸性环境阻断有机酸离子转运体，减少利尿剂在功能部位发挥作用；
血浆蛋白减少，肠道吸收利尿剂障碍；
药物相关作用，如使用NSAIDs。
2.利尿剂抵抗的肾脏机制
图5利尿剂抵抗的肾脏机制
利尿剂抵抗该如何处理？
在处理利尿剂抵抗前，应首先明确有效的利尿剂作用包括四步：
①摄入和口服药物的胃肠道吸收；
②运输到肾脏；
③分泌到肾小管；
④与转运蛋白的结合。
利尿剂治疗的总体目标是缓解充血的症状体征，并达到排钠负平衡。明确以下几点或有助于预防/改善利尿剂抵抗：
正确使用利尿剂（滴定方法）；
监测尿钠及尿量，及时发现利尿剂抵抗；
去除NSAIDs或阿司匹林等药物的影响；
饮食：心衰患者钠摄入量与利尿之间的关系似乎更为复杂，目前没有定论；
治疗合并症，积极去除诱因：纠正低血压、低氧血症、代谢性酸中*、低钠血
症、低蛋白血症、感染等，但临床改善利尿剂抵抗不显著。
1.增加利尿剂剂量、改变给药途径
首选给负荷量，后持续泵注呋塞米，剂量10～40mg/h，确保尿量在ml/h。通过这种方式可有效使肾小管始终维持稳定的血药浓度，保持持续利尿，并在一定程度上预防出现利尿剂抵抗情况。
2.换用其他利尿剂
40mg呋塞米、20mg托拉塞米、1mg布美他尼的利尿效果相当。
3.联用利尿剂或换用其他利尿剂
年ESC指南建议，在袢利尿剂基础上，联合使用噻嗪类利尿剂或者螺内酯（Ⅱb类推荐）。年ESC指南对此进行了更新，建议对增加袢利尿剂剂量无反应的患者，联用袢利尿剂和噻嗪类利尿剂，以改善利尿剂抵抗（Ⅱa类推荐）。
4.使用增加肾血流的药物
理论上，小剂量多巴胺可改善利尿效果和肾功能、提高肾灌注，但临床益处
上未明确，利尿效果尚存在争议，原则上可以尝试与小剂量多巴胺联合，若无
反应则应尽快停用。
使用重组人脑利钠肽（rh-BNP）：脑利钠肽能增强利尿剂的利尿排钠作用，而不降低肾小滤过率；并且抑制呋塞米对RAAS的激活。
《中国心力衰竭诊断和治疗指南》指出，应用增加肾血流的药物，如小剂量多巴胺或重组人利钠肽，以改善利尿效果和肾功能、提高肾灌注，但益处不明确（Ⅱb，B）。
5.提高血浆渗透压
①甘露醇
Trgal等的初步研究结果表明，联合应用呋塞米及甘露醇静脉滴注的疗效确切，且不易导致肾功能损害及低钠血症。
②高渗盐水
研究显示，应用高渗盐水可有效改善临床终点。
高渗盐水方案是每日2次1.4%-4.6%的高渗盐水ml+呋塞米mg静滴。
6.心衰超滤
中国心衰指南指出，对于急性心衰高容量负荷如肺水肿或严重外周水肿，且存在利尿剂抵抗的患者，可考虑超滤治疗（IIa，B）；
对于难治性终末期心衰患者通常有明显的水钠潴留和电解质紊乱，容易合并利尿剂抵抗。推荐的治疗措施为床旁超滤治疗，以减轻液体潴留（IIa，B）。
ESC晚期心衰立场声明建议，晚期充血性心衰患者应早期开始超滤治疗，不必等到应用大剂量利尿剂或利尿剂治疗无效时使用。
给予患者～0ml/d超滤量及～ml/min血流量，每天治疗6～10小时，每天1次。
心衰专用超滤设备主要用于脱水，不能有效清除肌酐等代谢终产物，也不能纠正高血钾等严重电解质紊乱。
结语
临床上提到的利尿剂抵抗大多数是指袢利尿抵抗，利尿剂抵抗的出现与其药理机制相关（如钠重吸收增加、利尿剂的刹车现象）。在处理利尿剂抵抗时，应按照心衰指南正确地使用袢利尿剂，或者交换应用三种袢利尿剂（同等剂量）。
在增加利尿剂剂量效果不显著时，还可联用其他类别的利尿剂。有循证医学证据的利尿剂包括噻嗪类利尿剂或螺内酯（利尿剂量）。若不能耐受或存在禁忌证，则可考虑加用美托拉宗、乙酰唑胺和托伐普坦。
如果仍然疗效不佳，则可考虑糖皮质激素、增加渗透压（高渗盐水、甘露醇）、增加肾血流（多巴胺、rh-BNP）和心脏超滤等治疗措施。
图6利尿剂抵抗的处理
资料来源：医院,张航教授.重症心衰患者合并利尿剂抵抗的处理.GW-ICC.